GMP ile Üretime Başlamak İçin Dikkate Alınması Gerekenler
Gelişen hücresel terapiler, kanser, otoimmün ve kardiyovasküler hastalıklar gibi klinik durumlar için hücre popülasyonlarının üretilmesini hedeflemektedir. Hastaneler ve translasyonel tesisler bu teknolojiyi uygulama sürecini araştırırken, aynı zamanda tedavilerin yerinde üretilip üretilmeyeceğini de değerlendirmektedir.Bir üretim geçişi, tedavinin güvenli olduğunu ve kalite standartlarını karşıladığını sağlamak için mevcut iyi üretim uygulamalarına (cGMP) uyumu zorunlu kılar.“Devlet düzenlemelerine uyum, yapmayı seçtiğiniz bir şey değildir. Hücresel terapiler üretmeyi planlıyorsanız, uymak zorunda olduğunuz bir şeydir. Zorlayıcı olsa da, süreç aslında zor değildir. Bir laboratuvarın üretim olasılığını dahi düşünmesi durumunda, çalışmalarını uyumlu bir şekilde planlamaya ve organize etmeye başlamalıdır,” diyor bağımsız danışman Helen Huls, Ph.D.“Üretim öncesi onay almak gerektiği için asla erken değildir. Tüm ilgili gerekliliklerin karşılanması ve uygun hükümet otoritesinden bir ilerlemeye güvenli mektubu alınması gerekmektedir.”ABD’de FDA tarafından uygulanan cGMP, üretilen insan ilaçları ve biyolojik ürünlerin kalitesini sağlamak ve üretim süreçlerinin ve tesislerinin uygun şekilde tasarımı, kontrolü ve izlenmesi için genel bir düzenleyici çerçeve sunar.Gereklilikler minimaldir ve üreticilere gerekli kontrolleri nasıl uygulayacakları konusunda esneklik sağlamak ve sürekli gelişimi teşvik etmek amacıyla bilinçli olarak esnek tutulmuştur. Diğer ülkelerde ve uluslararası kuruluşlarca uygulanan benzer düzenlemelere genellikle GMP denir.“Bu çerçeve, belirli bir biyolojik veya farmasötik ürüne özgü değildir; bu, üretim yapmanın bir yoludur. Süreçler kontrol altında olmalı ve beklenildiği gibi performans göstermelidir,” diyor CCRM’nin kıdemli yöneticisi ve kalite güvence cGMP program yöneticisi Steven Keizer.“Ne yapmak istediğinizi söylemelisiniz, tam olarak söylediğiniz gibi yapmalısınız, bunu kanıtlayabilmelisiniz ve ayrıca sistemi geliştirebilmelisiniz. cGMP altında üretim çok sıkıcı olmalıdır. Heyecan verici olduğunda, genellikle bir şeylerin yanlış olduğu anlamına gelir.”
Kaliteyi İnşa Etmek
Dr. Huls'un vurguladığı gibi, süreçleri belgelemeye ve veri toplama çalışmalarını uyum açısından yönlendirmeye başlamak için asla erken değildir. Güçlü bir kalite yönetim sistemi (QMS) ile başlamayı önerir; bu sistem, üretim denetimini sağlamak, uygun inceleme ve onay süreçlerinin yerinde olduğundan emin olmak ve sterilite, kimlik, saflık ve etkinlik gibi anlamlı ölçütler için test kriterlerinin genel grup tarafından gözden geçirilip anlaşıldığını belgelemek için yazılı prosedürleri kapsamalıdır.
Şekil 1. Eğer otolog hücre terapisi üretimi yakınsa, kaliteyi tasarım ve üretim süreçlerine entegre etmeye, süreçleri belgelemeye ve veri toplama çalışmalarını cGMP uyumuna yönelik yönlendirmeye başlayın.
Deneyimli bir kalite profesyoneli, neyin önemli olduğunu, hangi bilgilerin toplanması gerektiğini ve araştırma aşamasından geçiş için gereken minimum standartları bilir.Hastaneler ve translasyonel tesisler kalite güvence programlarına sahip olsa da, hücresel terapi düzenlemeleri konusunda bilgi sahibi olmayabilirler. Eğer kalite yöneticisi işe almak için uygun zaman değilse, danışmanlar adımları belirleme ve verilerin uygun bir şekilde toplanması konusunda rehberlik edebilir.Kalite, gereksiz sorunları önlemek için tasarım ve üretim sürecine her adımda entegre edilmelidir. Kalite sistemlerinin maliyetli olduğu, zaman ve kaynak gerektirdiği ve sürekli iyileştirmelere açık olduğu doğrudur; ancak, bir sorun çıktığında sigorta gibi değerlidirler.Pratik bir açıdan bakıldığında, etiket iddiasını destekleyen belgelerle ilgilidir. Tutarlılık esastır; kılavuzlara uygun prosedürler her seferinde tam olarak aynı şekilde takip edilmelidir.Kalite Yönetim Sistemi (QMS), kalite, üretim ve pazarlama personelini kapsayan genel bir çatı gibi düşünülmelidir. Bu, tümünün ilaç ürünlerinin üretimi ve pazarlanması için belirlenen gerekliliklere uygun bir şekilde performans göstermesini sağlar. Bir BT sistemiyle karıştırılmamalıdır; QMS, ürünü üretmeye yardımcı olan belgeler, sistemler ve tesislerin tamamını içerir.QMS’in evrim geçirme yeteneğine ihtiyacı vardır; bu alan, hücresel terapilerin üretimi konusunda hâlâ öğrenmektedir. Başlangıçta fazla karmaşık bir sistemle başlamak önerilmez. Sürekli iyileşmeyi destekleyen bir program, sistemin gelecekteki yönünü belirlemek için iyi bir strateji olacaktır.Sıkı bir şekilde tanımlanmış bir üretim süreci, yeni bir tesisin üretim verisi olmaması nedeniyle yeniden üretmekte zorlanabilir; dolayısıyla öğrenme sıfırdır. Ayrıca, herhangi bir ürün için Faz I ve II klinik deneylerinde gereken parti sayısı düşüktür, bu da öğrenmeleri sınırlar.Süreçler, ticari seviyeye ulaşana kadar kesinleşmeye hazır olmayabilir; bu durum, sürekli optimizasyon zihniyetinin önemini vurgular ve prosedürleri ve değişiklikleri belgelemeye mümkün olan en erken zamanda başlanması gerektiğini gösterir.CCRM’de Keizer, gelişmiş terapi tıbbi ürünleri (ATMP’ler) için Avrupa Komisyonu’nun yeni yayımlanan GMP kılavuzunu çerçeve geliştirmek için kullanmaktadır. Bu kılavuz tamamen risk bazlıdır ve hücresel terapilerin hayata geçebilmesi için geleneksel küçük molekül düzenlemelerinde gerçekleşmesi gereken gerçek değişikliklerin karmaşıklıklarını çok geniş bir anlayışla ele alır.“Belgelerin miktarı başlangıçta göz korkutucu olabilir. İyi yapılandırılmış bir veri ve uygulama planı, sürecin ilerlemesine yardımcı olacaktır. Çözülmesi gereken yeni unsurların ortaya çıkmasını bekleyin,” diyor Dr. Huls.“Örneğin, FDA, cGMP kalitesinde ham maddelere ve reaktiflere erişimle ilgili güvence talep eder. Uygun doğrulama prosedürleri ve FDA ile önceden yapılan görüşmelerle, cGMP kalitesinde olmayan durumlarda RUO ürünlerinin kullanılmasına onay verilebilir. Karar, veriye dayalıdır; FDA son kararı verir.”Daha önce belirtildiği gibi, cGMP, süreçlerin nasıl tasarlanacağı, kontrol edileceği ve izleneceği konularını kapsar. Üretim sonrası bir partinin küçük bir örneğinde yapılan testler kaliteyi garanti etmez. Süreçler kontrol altında olmalı ve her zaman kullanılabilir bir ürün üretmelidir.“İnsanların belirli bir yolda yürümesini istiyorsanız, o yolda kalmaları için yollar sağlamalısınız. Davranışı değiştirmek zordur ve cGMP, çok fazla davranış yönetimi içerir. Yeni prosedürler, yeni eğitimler veya yeni mühendislik çözümleri arasında seçim yapmalısınız. Sonra, değişikliğin istenen etkiye sahip olduğunu doğrulamak için izleme yapmalısınız,” diye ekliyor Keizer.“İşleri kolay yönetilebilir hale getirmek istersiniz, sisteminizin karmaşık olmamasını istersiniz; böylece insanlar tüm gün sadece kağıtlarla uğraşmaz. Ayrıca, sistemin yüksek görünürlükte olmasını istersiniz, böylece siz veya bir dış gözlemci hemen bir şeylerin kontrol dışında olduğunu anlayabilirsiniz. Bu, bir sanat ve bir bilimdir.”Bir diğer engel, ilgili sağlık otoriteleri tarafından gerekli olan yerinde denetimlerdir.“Denetimlere her zaman hazırlanmalısınız. Bir tesisi denetim için uygun hale getirmek için sistemin şeffaf olması ve uyum seviyesini kolayca ortaya koyabilmesi gerekir. Bazı insan kaynaklı ve küçük belge sorunları bekleyin. Ancak bir denetim, veri bütünlüğü ile ilgili bir sorun ortaya çıkarırsa, bu, uygulanan sistemin üretim süreçlerini yönetmek için yeterince güçlü olmadığı anlamına gelir,” diyor Keizer.“Veriler okunabilir, kolayca geri alınabilir ve kalıcı olmalıdır. Otomatik test ve üretim sistem kontrolünün düzgün bir şekilde yerinde olması, veri bütünlüğünü sağlamak için gereklidir.”
Otonom hücresel terapilerin üretimini otomatikleştirmek
Sürecin ölçeklenebilirliğini küçümsemek yaygındır. Araştırma bilim insanları biyoproses ekipmanlarına aşina olmayabilir veya biyopreservasyon, ürün taşınması, belgeleme ve sahiplik zinciri gibi ürünün kontrol altında olduğunu göstermek için gerekli olan lojistik konularını düşünmek zorunda kalabilirler; bu durum deneyimli personel alımı ile düzeltilebilir.Otonom hücresel terapi, canlı hücreler kullanır ve bu hücrelerin hayatta kalması için gaz ve ortam değişimleri gibi etkileşimlere ihtiyaç duyar. Kontaminasyonu en aza indirmek için, düzenleyici otorite, bu değişimler için özel filtrelerin kullanılması gibi işlevsel olarak kapalı bir üretim sürecinin geliştirilmesine dair planlar görmek isteyecektir.Ürün kalitesini artırmak için, giriş materyalleri veya otomasyon üzerinde önceden çalışma yapılması düşünülmelidir. Mevcut olan daha eski sistemler, özellikle yeni hücresel terapi ürünleri için bugünün standartlarına göre yetersiz kalabilir.
Şekil 1. Otonom hücresel terapi ürünleri için tekrar üretilebilir ürünler ve üretim süreçleri oluşturmak, kendine özgü zorluklar taşımaktadır. Her hastanın başlangıç materyali, önceki tedavi müdahaleleri nedeniyle en iyi ihtimalle sorgulanabilir. Ayrıca, T hücresi popülasyonları, bir bireyde örnek alma veya hasat zamanına göre değişebilir; bu kırılgan hücrelerin başlangıç fenotipleri farklılık gösterecektir.
“Otonom hücresel terapi çok zorlu bir üründür. Her hastanın başlangıç materyalinin değişkenliğini göz önünde bulundurun; tek tip bir çözüm yoktur. Üretim süreçleri için işletim prosedürlerinin tekrar üretilebilir olduğunu, ürün kalitesindeki sapmaları tespit edip araştırabileceğinizi ve güvenilir bir test laboratuvarını sürdürebileceğinizi kanıtlamanız gerekir,” diyor Dr. Huls.
“cGMP için otomatik bir araç düşünüyorsanız, sizi A noktasından B noktasına götürmesi gerekir. Ekipman, süreciniz etrafında çalışmalıdır; sürecinizi ekipmanın etrafında çalışamazsınız ve ekipmanı yalnızca mevcut gereksinimlere dayanarak değerlendirmemelisiniz. Uyum sağlama ve esneklik anahtardır. Süreçler, hücrelerin hayatta kalmasını ve kalitesini optimize etmek için daha iyi yollar araştırıldıkça ve uygulandıkça muhtemelen değişecektir.”Otomasyon, her zaman manuel süreçlerle birlikte mevcut olan insan değişkenini ortadan kaldırır. Bir enstrüman, bir insandan daha yavaş olsa bile, her zaman aynı şeyi yapacağı için daha iyi performans gösterir.“Bilim insanları genellikle sorun çözücülerdir ve çoğu zaman manuel süreçlerde sorunları doğru bir şekilde belgelenmeden çözebilirler. Bu, Ar-Ge için harikadır ama üretim için sürekli iyileştirme gereklidir. Otomatik bir sistem, gerçek kök neden analizi yapmanıza olanak tanır,” diyor Dr. Huls.
“Bir ekipmanı cGMP tesisine getirmek, ihtiyacı tanımlayan bir tasarım yeterlilik geliştirmeyi, o ihtiyaca uygun mevcut spesifikasyonları uygulamayı, en iyi uyanları önceliklendirmeyi ve ardından seçimi yapmayı içeren çok aşamalı bir süreçtir. CCRM’de, üretim için en iyisine ve ürünün ihtiyaçlarını nasıl karşıladığına odaklanıyoruz; sermaye maliyetine bakılmaksızın,” diyor Keizer.
Sertifikasyon kaynakları
cGMP sertifikaları, ürünlerin pazarlanacağı vatandaşları yöneten düzenleyici otoritelerden gelir ve spesifikler o pazarlama otoritesine bağlıdır. Bireysel ülkeler, Dünya Sağlık Örgütü (WHO), Avrupa Komisyonu ve İnsan Kullanımı İçin İlaçların Teknik Gereksinimlerinin Uluslararası Uyumu Konseyi (ICH) gibi kuruluşlar kılavuzlar üretir.ISO veya FACT gibi standartların ve prosedürlerin standartlaştırılmasına odaklanan diğer üçüncü taraf sertifikaları, son derece değerlidir ve üretim tesisine itibari bir ağırlık katmaktadır.
